Forschungsprofil
Die übergeordnete Zielstellung unserer Forschungsaktivitäten beinhaltet die Untersuchung zellulärer Prozesse, die für die kontrollierte Regulation einer Entzündung bei Herzmuskelerkrankungen verantwortlich ist. Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für die Bedeutung der Herzmuskelzelle als zentraler Angriffspunkt einer Immunabwehr - beispielsweise während einer Infektion mit Pathogenen.
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Bedeutung des Forschungsschwerpunkts
Für eine kontrollierte Immunantwort, die auch als Immunhomöostase bezeichnet wird, ist eine Adaptation des zellulären Proteinabbaus durch das Ubiquitin-Proteasom-System von zentraler Bedeutung. In diesem Prozess des kontrollierten Proteinabbaus bei einer Entzündung, sind neben der Bindung von Proteinen an Ubiquitin, auch andere Proteinmodifikationsprozesse, wie die ISGylierung – eine Modifikation von Proteinen mit dem Ubiquitin-ähnlichen Protein ISG15 – wichtig. Beide Proteinmodifikationssysteme, die Ubiquitylierung und die ISGylierung, befinden sich in einem wechselseitigen Dialog. Meine Arbeitsgruppe konnte die zentrale Bedeutung dieser zellulären Systeme während einer viralen Herzmuskelentzündung (Myokarditis) herausarbeiten.
Unsere Erkenntnisse über diese Systeme bei der Myokarditis / Inflammatorischen Kardiomyopathie, sind für die klinische Praxis höchst relevant. Gerade bei diesem Krankheitsbild, besteht ein hohes Innovationsbedürfnis. Es fehlen spezifische Therapieprinzipien, die einerseits zielgenau die Herzmuskelzelle ansteuern und auf spezifische Pathogene abzielen, sowie andererseits die Immunantwort zugunsten des Wirts steuern. Auf Grund des innovativen wissenschaftlichen Stellenwerts dieses Forschungsgebiets für das grundlegende Verständnis der Pathogenese entzündlicher Herzmuskelerkrankungen und der sozioökonomischen Relevanz dieser Erkrankungen, können unsere Forschungsarbeiten wesentlich an der Identifizierung kausaler Therapieverfahren mitwirken.
(A) ISG15/ISGylierung: Regulator der intrinsischen Immunabwehr in Herzmuskelzellen
Ein wesentlicher Forschungsschwerpunkt meiner Arbeitsgruppe betrifft die Charakterisierung der Funktion des Interferon-Stimulated Gene of 15 kDa (ISG15). Im Rahmen des DFG- Schwerpunktprogramms 1365 "Ubiquitin-family proteins", hat meine Arbeitsgruppe das ISG15-System als zentralen Mechanismus einer Herzmuskelzell-spezifischen intrinsischen Immunantwort herausgearbeitet. Wir interessieren uns für die molekularen Mechanismen, wie das ISG15 System die Gesamtheit der Proteine in Herzmuskelzellen verändert und die Zellen so beispielsweise vor dem Angriff durch Pathogene schützt. Darauf basierend entwickeln wir derzeit gentherapeutische Ansätze, mit denen der medizinische Nutzen dieses Systems bei entzündlichen Herzmuskelerkrankungen analysiert werden soll.
Projektförderung: DFG VO 1602/5-1 (2014-2017), Hengstberger-Forschungsstipendium (2015-2017)
Mitarbeiter: Martin Voß, Meike Kespohl, Anika Lindner, Martin Zickler
(B) Regulation der Herzmuskelentzündung durch das Ubiquitin-Proteasom-System
Die hervorstechende homöostatische und auch pathophysiologische Bedeutung des Ubiquitin-Proteasom Systems ist heute unstrittig. Der zweite Schwerpunkt meiner Forschungstätigkeit zielt auf die funktionelle Bedeutung von bestimmten Proteasom-Isoformen und Proteasom-Regulatoren ab, die spezifisch in Immunzellen bereits vor Pathogen-Kontakt exprimiert werden. Im Vordergrund stehen Untersuchungen, wie diese spezifischen Isoformen des Proteasom-Komplexes bei gegebener genetischer Prädisposition die Funktion der Immunzellen und damit den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Neben den molekularen Mechanismen, die der Regulation der Immunantwort durch diese spezifischen Proteasom-Isoformen zugrunde liegen, interessiert mich die Relevanz dieser Proteasomkomponenten als "drug targets" während der verschiedenen Krankheitsstadien einer Entzündung des Herzmuskels. Die immunmodulatorische Komponente eines derartigen Therapieansatzes kann neben dem Anwendungsbereich bei schweren Virusinfektionen und sich daraus entwickelnden Autoimmunerkrankungen auch für andere kardiovaskuläre entzündliche Prozesse wie die Arteriosklerose von Bedeutung sein.
Projektförderung: Hofschneider Stiftungsprofessur (2016-2020), DFG VO 1602/4-1, DZHK (mit Prof. Dr. med. Ziya Kaya – Heidelberg), BIH MD Stipendium, DFG 1602/2-1 mit Prof. Dr. Elke Krüger (Institut für Biochemie, Charité – Universitätsmedizin Berlin)
Mitarbeiter: Nadine Althof, Carl-Christoph Goetzke, Dorota Respondek, Karolin Voß