Labor Kühn: Lipoxygenase-Forschung

Entzündungsvorgänge spielen bei der Pathogenese vieler Erkrankungen eine Schlüsselrolle. Das Verständnis der dabei ablaufenden Mechanismen ist deshalb ein wichtiger Baustein für therapeutische Ansätze.                                                                          Unsere Arbeitsgruppe untersucht ein Enzym, die 15-Lipoxygenase, die bei der Biosynthese pro- und antiinflammatorischer Mediatoren beteiligt ist, hinsichtlich ihrer Rolle in verschiedenen biologischen Modellen und hinsichtlich ihrer Evolution bei Säugetieren. Die Bedeutung bei der Regulation der zellulären Redoxhomöostase schließt die Wechselwirkung mit der Glutathionperoxidase-4 ein.

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Forschungsschwerpunkte

  • Untersuchung des Reaktionsmechanismus verschiedener LOX-Isoformen.
  • Die phylogenetische Entwicklung der ALOX15 als lipidperoxidierendes Enzym.
  • Die physiologische und pathophysiologische Bedeutung verschiedener LOX-Isoformen, die in tierischen Krankheitsmodellen                          und beim Menschen untersucht wird.
  • Die Bedeutung der Gpx4 bei der Regulation der zellulären Redoxhomöostase in zellulären Modellen und in gentechnisch modifizierten Tiermodellen.

Lipoxygenasen (LOX)

Molekülmodell der Lipoxygenase
Molekülmodell (PDB-ID: 2P0M)

Lipoxygenasen bilden eine heterogene Klasse lipidperoxidierender Enzyme, die bei der Zelldifferenzierung sowie bei der Pathogenese entzündlicher und hyperproliferativer Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen (1,2). LOX kommen in allen hochentwickelten Tieren und Pflanzen in verschiedenen Isoformen vor und lassen sich hinsichtlich ihrer Reaktionsspezifität mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren in verschiedene Gruppen klassifizieren. Das menschliche Genom enthält 6 unterschiedliche funktionsfähige LOX-Gene, die für 6 verschiedene humane LOX-Isoformen kodieren.

Obwohl die Kristallstrukturen verschiedener LOX-Isoformen bereits aufgeklärt wurden (1,2), sind die strukturellen Ursachen ihrer unterschiedlichen katalytischen Eigenschaften und ihre evolutionären Verwandtschaftsbeziehungen noch weitgehend unklar. Schwerpunkte unserer Forschungen sind deshalb die Untersuchung des Reaktionsmechanismus verschiedener LOX-Isoformen, deren phylogenetische Entwicklung als lipidperoxidierende Enzyme sowie die physiologische und pathophysiologische Bedeutung verschiedener LOX-Isoformen, die in tierischen Krankheitsmodellen und beim Menschen untersucht wird.

1. HaeggstroemJZ, FunkCD. Chem. Rev.111(2011)5866-5898.
2. IvanovI, HeydeckD, HofheinzK, RoffeisJ, O'DonnellVB, KuhnH, WaltherM. Arch. Biochem. Biophys. 503(2010)161-174.

Glutathionperoxidasen (GPx)

Kristallstruktur der Sec46Cys Mutante der humanen Phospholipid-hydroperoxid-glutathionperoxidase
Molekülmodell der GPx4 (PDB-ID: 2OBI)

Glutathionperoxidasen sind einfach aufgebaute peroxidreduzierende Enzyme, die Glutathion als Elektronendonator verwenden (3). Intrazellulär stellen sie einen funktionellen Gegenspieler von Lipoxygenasen dar. Das menschliche Genom enthält mehrere Glutathionperoxidasegene, von denen einige für selenocysteinhaltige Isoenzyme kodieren. Die Verschiedenen GPx-Isoformen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer zellulären und subzellulären Lokalisierung und hinsichtlich ihrer Substratspezifität. Unter allen GPx-Isoformen ist die GPx4 das einzige Enzym, welches in der Lage ist, auch komplexe Lipidhydroperoxide (z.B. Phopholipidhydroperoxide, Cholesterolesterhydroperoxide) zu reduzieren, auch wenn die Substrate Bestandteile komplexer Lipid-Protein-Aggregate (Biomembranen, Lipoproteine) sind (4). Neben seiner Funktion als peroxidreduzierendes Enzym ist die GPx4 aber auch als Strukturprotein bedeutsam, da das Mittelstück von Spermien große Mengen eines GPx4-Polymers enthält. 

3. Brigelius-FlohéR, MaiorinoM. Biochem Biophys Acta.1830(2013)3289-3303.
4. SchnurrK, BelknerJ, UrsiniF, ScheweT, KuehnH. J. Biol. Chem. 271(1996)4653-4658.