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Modellierung metabolischer Prozesse in der Leber

Kinetische Modellierung des Leberstoffwechsels

Reaktionsschema des metabolischen Submodells

Die epidemische Zunahme der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (non-alcoholic fatty liver diseases - NAFLD) erfordert ein tieferes Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen, welche die Respons des Leberstoffwechsels auf Fehlernährung, Medikamente und genetische Enzymvarianten kontrollieren. Da in vivo Untersuchungen des Leberstoffwechsels von ernsten ethischen und technischen Aspekten erschwert werden, haben wir ein umfassendes, biochemisch fundiertes, kinetisches Modell des zentralen Leberstoffwechsels entwickelt, welches die Regulation der Enzymaktivitäten durch ihre Reaktionspartner, allosterische Effektoren sowie hormonabhängige Phosphorylierung beinhaltet (HEPATOKIN1). Wir zeigen den Nutzen des Modells für die Grundlagenforschung sowie medizinische und pharmakologische Anwendungen, am Beispiel der metabolischen Änderungen des Zustands der Leber als Reaktion auf Ernährung (Alkohol), Medikamente (Valproat) und erbliche Enzymstörungen (Galaktosämie) [1]. Das Modell kann dazu benutzt werden, Proteomik-Daten funktional zu verstehen, indem maximale Enzymaktivitäten für die Skalierung benutzt werden. Damit können beispielsweise individuelle Unterschiede in Stoffwechselfunktionen von normalen Hepatozyten und malignen Leberzellen (Adenom und hepatozelluläres Karzinom) in Patienten und Tiermodellen adressiert [1,2,3] oder der Unterschied in der metabolischen Funktion von portalen und zentralen Hepatozyten untersucht werden [4].

Publikationen:

  1. Berndt N, Bulik S, Wallach I, Wünsch T, König M, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. HEPATOKIN1 is a biochemistry-based model of liver metabolism for applications in medicine and pharmacology. Nat Commun. 2018 Jun 19;9(1):2386.
  2. Berndt N*, Egners A*, Mastrobuoni G*, Vvedenskaya O, Fragoulis A, Dugourd A, Bulik S, Pietzke M, Bielow C, van Gassel R, Damink SWO, Erdem M, Saez-Rodriguez J, Holzhütter HG*, Kempa S*, Cramer T*. Kinetic modelling of quantitative proteome data predicts metabolic reprogramming of liver cancer. Br J Cancer. 2020 Jan;122(2):233-244.
  3. Berndt N, Eckstein J, Heucke N, Wuensch T, Gajowski R, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. Metabolic heterogeneity of human hepatocellular carcinoma: implications for personalized pharmacological treatment. FEBS J. 2021 Apr;288(7):2332-2346.
  4. Berndt N*, Kolbe E*, Gajowski R, Eckstein J, Ott F, Meierhofer D, Holzhütter HG*, Matz-Soja M*. Functional consequences of metabolic zonation in murine livers: New insights for an old story. Hepatology. 2021 Feb;73(2):795-810.

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr. 0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Kooperationspartner:

Multiskalen-Modellierung von Lebergewebe

Schematische Modelldarstellung. (A) Modell des Kohlenhydratstoffwechsels, das die Glykolyse, die Gluconeogenese sowie die Glykogensynthese und -verwertung beschreibt. (B) Sinusoidale Einheit, die den Blutfluss, die Nährstoff- und Hormonverteilung innerhalb der Sinusoide beschreibt.

Die Fähigkeit der Leber, den metabolischen Input des einströmenden portalen und arteriellen Bluts in den Output des ausströmenden venösen Blutes zu überführen, basiert auf drei wesentlichen Faktoren: dem intrahepatischen Blutfluss, dem Austausch von Metaboliten zwischen Blutgefäßen (Sinusoiden) und Hepatozyten und der metabolischen Kapazität der Hepatozyten. Diese Faktoren variieren innerhalb der Leber: Selbst in gesunden Lebern, vielmehr aber noch in fibrotischen und zirrhotischen Organen, wurden regionale Unterschiede im kapillaren Blutdruck, der Gewebearchitektur und des Expressionsniveaus von Stoffwechselenzymen ('metabolische Zonierung') gefunden. Unser Verständnis, wie sich diese Variabilität auf die regionale Stoffwechselkapazität der Leber auswirkt, ist wichtig für die Interpretation funktioneller Lebertests und die Planung pharmakologischer und chirurgischer Interventionen. Die Leber kann als ein Ensemble einer großen Anzahl (mehr als eine Million) von sinusoidalen Gewebeeinheiten (STUs), die jeweils aus einem einzelnen Sinusoid bestehen, das vom Disse-Raum und einer Lage von Hepatozyten umgeben ist, betrachtet werden. Wir entwickeln räumlich und zeitlich aufgelöste kinetische Modelle der STU und berechnen die gesamte Stoffwechselleistung der Leber (arterio-venöse Glukosedifferenz) durch Integration über die Stoffwechselleistung einer ausreichend großen Anzahl repräsentativer STUs, die sich in ihrer anatomischen Struktur (Dicke und Länge des Sinusoids, Anzahl und Größe der Hepatozyten usw.) unterscheiden. Die Anwendung des Modells auf den hepatischen Glukosestoffwechsel führte zu folgenden Ergebnissen: (i) Bei portalen Glukosekonzentrationen zwischen 6 und 8 mM kann ein intra-sinusoidaler Glukosezyklus auftreten, der aus glukoseproduzierenden periportalen Hepatozyten und glukoseverbrauchenden perizentralen Hepatozyten besteht. (ii) Die regionale Variabilität des hepatischen Blutflusses ist höher als die entsprechende regionale Variabilität der metabolischen Leistung. (iii) Wir konstruieren ein räumlich aufgelöstes metabolisches Funktiogramm der Leber, das die metabolischen Aktivitäten in verschiedenen Leberregionen zeitlich aufgelöst darstellt. Das Modell zeigt, dass die Varianzen in den Gewebeparameter ebenso wichtig für die Kontrolle der arterio-venösen Glukosedifferenz sind wie Varianzen in den Enzymaktivitäten.

Publikationen:

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Kooperationspartner: Marius Horger (Universitätsklinikum Tübingen, Diagnostische and Interventionelle Radiologie)

Regulationsebenen des zellulären Metabolismus: hierarchisch oder demokratisch?

Schematische Darstellung des Modells des Kohlenhydrat-Stoffwechsels von Rattenhepatozyten.

Die Anpassung des zellulären Stoffwechsels an unterschiedliche äußere Bedingungen wird durch Änderungen in den Aktivitäten von Enzymen und Transportern bewirkt. Schnelle Änderungen basieren auf hormonabhängige, reversible Enzym-Phosphorylierung und Konzentrationsänderungen von Reaktanten und allosterischen Effektoren, während über längere Zeiträume auch Veränderungen der Proteinmenge wirksam werden können. Wir haben ein umfassendes mathematisches Modell des Glukosestoffwechsels von Rattenhepatozyten verwendet, um die relative Bedeutung der verschiedenen Regulationsarten und ihre gegenseitigen Abhängigkeiten bei der hepatischen Kontrolle der Plasmaglukosehomöostase zu untersuchen.

Unsere Modellsimulationen zeigen signifikante Unterschiede in der Fähigkeit des Leberstoffwechsels, Schwankungen der Plasmaglukose unter verschiedenen physiologischen Bedingungen (Fasten, ad libitum Nährstoffversorgung, Diabetes) auszugleichen. Änderungen der Enzymmenge passen die Stoffwechselleistung an den antizipierten physiologischen Bedarf an, können aber zu einem regulatorischen Nachteil werden, wenn plötzliche, unerwartete Änderungen der äußeren Bedingungen auftreten. Allosterische und hormonelle Kontrolle der Enzymaktivitäten erlauben es der Leber, eine breite Palette von Stoffwechselzuständen anzunehmen und können sogar Flussänderungen, die sich allein aus Änderungen der Enzymmenge ergeben würden, vollständig umzukehren. Die metabolische Kontrollanalyse zeigt, dass die Kontrolle des hepatischen Glukosestoffwechsels – je nach (patho)physiologischem Zustand – hauptsächlich durch spezifische Schlüsselenzyme ausgeübt wird, die durch Änderungen der Enzymmenge, reversible Phosphorylierung und allosterische Effekte unterschiedlich gesteuert werden.

Im hepatischen Glukosestoffwechsel ist die Regulierung der Enzymaktivitäten durch Änderungen der Reaktanten, allosterische Effekte und reversible Phosphorylierung ebenso wichtig wie Änderungen der Proteinmenge der wichtigsten regulatorischen Enzyme.

Publikation: Bulik S, Holzhütter HG, Berndt N. The relative importance of kinetic mechanisms and variable enzyme abundances for the regulation of hepatic glucose metabolism - insights from mathematical modeling. BMC Biol. 2016 Mar 2;14:15.

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Integration von Stoffwechsel und Signalübertragung

Beispielhaftes Zusammenspiel von Signalwegen und Stoffwechselwegen: Insulin und Katecholamine aktivieren ihre jeweiligen Signalwege, was zur Aktivierung oder Inaktivierung verschiedener regulatorischer Stoffwechselenzyme durch reversible Phosphorylierung/Dephosphorylierung führt und so die Stoffwechselaktivität moduliert.

Die Regulation von Schlüsselenzymen durch hormonabhängige reversible Enzymphosphorylierung ist ein entscheidender Mechanismus zur Steuerung der metabolischen Aktivität in gegenläufigen Stoffwechselwegen (z. B. Glykolyse und Glukoneogenese, Lipidsynthese und Lipolyse) [1,2]. Die hormonelle Regulation in HEPATOKIN1 [3] umfasst die Insulin- und Glukagon-abhängige reversible Phosphorylierung von Schlüsselenzymen. Die Ratengesetze für diese Enzyme berücksichtigen, dass die phosphorylierte und dephosphorylierte Form des Enzyms unterschiedliche maximale Aktivitäten sowie kinetische Eigenschaften besitzen. Bisher haben wir phänomenologische Transfer-Funktionen verwendet, um den Phosphorylierungszustand des Enzyms mit den Plasmakonzentrationen von Insulin und Glukagon in Beziehung zu setzen [2,3]. Zusätzlich zur Kurzzeitregulation von interkonvertierbaren metabolischen Enzymen sind hormonal gesteuerte Signalwege wichtige Regulatoren der Genexpression, die die Veränderung von funktionaler Proteinmenge sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen steuern [4].

Um die wechselseitige Abhängigkeiten der Insulin-, Glukagon- und Epinephrin-Signalwege unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen, wie z. B. bei Diabetes Typ 2, auf den Phosphorylierungszustand von Enzymen besser zu verstehen, planen wir in einem zukünftigen Projekt kinetische Modelle zu erstellen, die den dynamischen Zustand der einzelnen Signalwegsteile (Rezeptoren, Kinasen, Phosphatasen) mittels gewöhnlicher Differentialgleichungen beschreiben. Diese Modelle berücksichtigen explizit die verschiedenen zellulären Kompartimente (Zellmembran, Zytosol, Mitochondrien und endoplasmatisches Retikulum).  Das integrierte Modell aus Metabolismus und Signalwegen soll insbesondere die metabolischen Effekte vorhersagen, die durch Agonisten und Antagonisten der Insulin-, Glukagon- und Epinephrinrezeptoren ausgelöst werden.

Publikationen:

  1. König M., Bulik S. and Holzhütter HG. Quantifying the Contribution of the Liver to the Homeostasis of Plasma Glucose: A Detailed Kinetic Model of Hepatic Glucose Metabolism. PLoS Comput Biol. 2012;8(6):e1002577.
  2. Bulik S, Holzhütter HG, Berndt N. The relative importance of kinetic mechanisms and variable enzyme abundances for the regulation of hepatic glucose metabolism - insights from mathematical modeling. BMC Biol. 2016 Mar 2;14:15.
  3. Berndt N, Bulik S, Wallach I, Wünsch T, König M, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. HEPATOKIN1 is a biochemistry-based model of liver metabolism for applications in medicine and pharmacology. Nat Commun. 2018 Jun 19;9(1):2386.
  4. Berndt N, Holzhütter HG. Dynamic Metabolic Zonation of the Hepatic Glucose Metabolism Is Accomplished by Sinusoidal Plasma Gradients of Nutrients and Hormones. Front Physiol. 2018 Dec 12;9:1786.

Projektfinanzierung:
Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Hepatischer Lipidmetabolismus

Schematische Darstellung der im LD-Modell enthaltenen Prozesse.

Die Leber reagiert auf erhöhte Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren mit einer verstärkten Aufnahme und Veresterung von freien Fettsäuren zu Triacylglycerin (TAG). Dies kann zu einer massiven hepatischen TAG-Akkumulation führen, die als Fettleber (Steatosis hepatis) bezeichnet wird und das erste Stadium auf dem Weg zu schwereren Lebererkrankungen wie Zirrhose, Fibrose oder Leberzellkarzinom darstellt. In Hepatozyten ist das schlecht wasserlösliche TAG entweder in Lipidtröpfchen (lipid droplets – LDs) gespeichert, die als ein vorübergehendes zelluläres Depot dienen, oder in Lipoproteinen verpackt, die TAG und Cholesterinester zu extra-hepatischen Geweben transportieren. Die Dynamik dieser "Organellen" wird durch eine Vielzahl von regulatorischen Oberflächenproteinen (regulatory surface proteins – RSPs) kontrolliert. Knockdown oder Überexpression von RSPs kann Menge und Größe der LDs signifikant beeinflussen. Bemerkenswerterweise weisen verschiedenen Zelltypen, einschließlich Hepatozyten, eine große Variabilität zwischen scheinbar gleichen Zellen bezüglich der Anzahl und Größe der in ihnen gespeicherten LDs auf. Das weist darauf hin, dass der Grad der zellulären Lipidakkumulation nicht nur durch das Ungleichgewicht zwischen Lipidzufuhr und ‑verwertung, sondern auch durch Variationen in der Expression von RSPs und Stoffwechselenzymen bestimmt wird. Um den relativen regulatorischen Einfluss der einzelnen Prozesse, die am zellulären TAG-Umsatz beteiligt sind, besser zu verstehen, haben wir ein umfassendes kinetisches Modell entwickelt, das den Fettsäure- und TAG-Stoffwechsel und die wichtigsten molekularen Prozesse, die die Dynamik der LDs bestimmen, beschreibt [1]. Wir haben das Modell benutzt, um die LD-Größenverteilungen in menschlichen Hepatozyten unter physiologischen und pathologischen Bedingungen wie Steatose, Fibrose, Zirrhose oder hepatozellulärem Karzinom zu untersuchen [2].

Publikationen:

  1. Wallstab C, Eleftheriadou D, Schulz T, Damm G, Seehofer D, Borlak J, Holzhütter HG, Berndt N. A unifying mathematical model of lipid droplet metabolism reveals key molecular players in the development of hepatic steatosis. FEBS J. 2017 Oct;284(19):3245-3261.
  2. Berndt N, Eckstein J, Heucke N, Gajowski R, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. Characterization of Lipid and Lipid Droplet Metabolism in Human HCC. Cells. 2019 May 27;8(5):512.

Projektfinanzierung: DFG-Graduiertenkolleg "Computational Systems Biology" (GRK 1722) und das Systembiologie-Programm "LiSyM" (Nr. 31L0057), gefördert durch das BMBF und die Max-Planck-Gesellschaft.

Kooperationspartner:

Membrandomänenentstehung und Lipidsekretion in die Galle

Liquid ordered (blue, red) and liquid disordered (dark blue, green) membrane domains with raft proteins (white) and non-raft proteins (black) of different sizes (4/3/2 nm radius).
Simulated (shadowed line) and experimental values (dots) of bile salt dependent secretion of cholesterol (left) an phospholipid (right) into the bile for wild type (blue) and Abcb4(+/-) knock out mice.

Wir haben ein mathematisches Modell der lateralen Diffusion von Lipiden und Proteinen in zellulären Membranen entwickelt. Die Bewegung von Lipiden und Proteinen entlang der Membranoberfläche wird als eine Bewegung auf einem Dreiecksgitter modelliert, die allein durch Nächste-Nachbar-Wechselwirkungen bestimmt wird. Die Lipide können zwischen zwei alternativen Zuständen der Ordnungsenergie wechseln, was zu unterschiedlichen Beweglichkeiten führt. Die Minimierung der Ordnungsenergien führt zur Bildung von Domänen flüssig-geordneter oder flüssig-ungeordneter Phase. Das Modell beinhaltet auch Proteine zweier unterschiedlicher Spezies, die eine hohe Affinität für eine der beiden Phasen haben. Die Beweglichkeiten der Lipide und Proteine wurden anhand von experimentellen Daten aus verschiedenen Modellmembranen parametrisiert. Der Einfluss von Proteingröße und -dichte auf die Bildung von Lipiddomänen kann mit dem mathematischen Modell untersucht werden. 

Die Simulationsergebnisse lieferten Hinweise auf einen Mechanismus des Lipidtransfers in die Galle, der in der gallensalzabhängigen Ablösung von Membranteilen lediglich aus den flüssig-ungeordneten Mikrodomänen der kanalikulären Membran besteht. Wir haben das Modell auf die kanalikuläre Membran von Hepatozyten angewandt, um zu untersuchen, wie Änderungen der Lipidzusammensetzung und der Proteindichte die Größenverteilung der Mikrodomänen und die Effizienz der Lipidsekretion in die Galle beeinflussen. Unsere Simulationen vermögen die in Mausmodellen gemessene Abhängigkeit der Lipidsekretion von der Gallensalzkonzentration zu reproduzieren.

Publikationen:

Projektfinanzierung: SFB 618 "Theoretische Biologie: Robustheit, Modularitaet und evolutionaeres Design lebender Systeme" (Nr. 5485271) und Graduiertenkolleg "Computational Systems Biology" (GRK 1722), beide von der DFG gefördert, sowie das BMBF-geförderte Systembiologie-Programm "LiSyM" (Nr. 31L0057).

Kooperationspartner: Frank Lammert (Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes, Gastroenterologie und Endokrinologie

Verbesserung des Leberfunktions-Atemtests

Schematische Darstellung der Verfahren des 2DOB-Tests und des LiMAx-Tests

Das Prinzip der dynamischen Leberfunktions-Atemtests beruht auf der Verabreichung eines 13C-markierten Arzneimittels und der anschließenden Überwachung von 13CO2 in der Atemluft, welches während der hepatischen CYP-abhängigen Entgiftung aus dem Arzneimittel freigesetzt wird (quantifiziert als Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 13CO2 = delta over baseline, DOB). Ein Störfaktor, der den diagnostischen Wert solcher Tests einschränkt, ist die Tatsache, dass nur ein Teil des freigesetzten 13CO2 sofort ausgeatmet wird, während ein anderer Teil von Körperkompartimenten aufgenommen wird, aus denen es mit Verzögerung in das Plasma zurückkehrt.

Wir haben eine verbesserte Variante des LiMAx-Leberfunktionstests entwickelt, die im Vergleich zum herkömmlichen Test eine deutlich höhere Spezifität und Selektivität verspricht. Um den limitierenden Faktor „systemische CO2-Kinetik“ auszuschalten, haben wir den Atemtest erweitert, indem wir vor der Verabreichung des Testmedikaments (Methacetin®) eine definierte Dosis 13C-markiertes Bikarbonat verabreicht haben. Mit Hilfe der Kompartimentmodellierung war es möglich, die kinetischen Parameter, die die systemische CO2-Verteilung und die hepatische Medikamentenentgiftung bestimmen, separat aus dem Zeitverlauf des ausgeatmeten 13CO2 zu bestimmen. Bei der Anwendung auf etwa 20 gesunde Probanden und 20 Patienten mit verschiedenen Arten von Lebererkrankungen lieferte der neuartige Test im Vergleich zum herkömmlichen LiMAx-Test eine deutlich bessere Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Lebern [1].

Publikationen:

  1. Holzhütter HG, Wuensch T, Gajowski R, Berndt N, Bulik S, Meierhofer D, Stockmann M. A novel variant of the 13C-methacetin liver function breath test that eliminates the confounding effect of individual differences in systemic CO2 kinetics. Arch Toxicol. 2020 Feb;94(2):401-415.

Projektfinanzierung: BMBF geförderte Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057).

Kooperationspartner:

 

Metabolische Veränderungen in hepatozellulärem Karzinom

Basierend auf Proteinintensitäten gewonnen durch quantitative Proteomik aus individuellen HCCs wurden personalisierte Varianten des umfassenden kinetischen Modells des Leberstoffwechsels (HEPATOKIN1) erstellt, um die Veränderungen des Metabolismus und daraus resultierende Behandlungsoptionen für jeden einzelnen Tumor zu bewerten.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in der Welt. Die Inzidenz von HCC in Europa und den Vereinigten Staaten nimmt stetig zu und macht HCC zu einer zentralen Herausforderung für die allgemeine Gesundheit. HCC zeichnet sich durch hohe Therapieresistenz und sehr schlechte Prognose aus. Die meisten HCC-Fälle entwickeln sich auf der Grundlage einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung, aber zwischen 15% und 50% der HCC-Fälle entwickeln sich ohne ein bekanntes vorheriges Leberleiden. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) ein relevanter Risikofaktor für HCC ist. Die Veränderung einer normalen Leberzelle (Hepatozyt) in eine Tumorzelle ist unter anderem gekennzeichnet durch Veränderungen des Stoffwechsels, der sich auch noch zwischen den verschiedenen Krebsstadien unterscheidet. In Berndt et al. 2018 [1] haben wir gezeigt, wie sich Stoffwechselprofile zwischen normalen Hepatozyten und malignen Leberzellen wie Adenomen und HCC unterscheiden. Während sich bisherige Stoffwechselstudien zu HCC vor allem auf den Glukosestoffwechsel (Warburg-Effekt) konzentrierten, wurde den tumorspezifischen Merkmalen des Lipidstoffwechsels weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Wir haben Proteinprofile von elf humanen HCCs verwendet, um personalisierte tumorspezifische kinetische Modelle des zellulären Lipidstoffwechsels einschließlich der Synthese, Reifung und des Abbaus von Lipidtropfen (lipid droplets, LDs) zu erstellen. Unsere Analyse zeigt, dass sich der LD-Stoffwechsel von Tumor zu Tumor unterschiedet, dass jedoch funktionelle und regulatorische Merkmale in hohem Maße voneinander abhängig sind. Insbesondere diejenigen HCCs, die durch einen sehr aktiven Fettsäurestoffwechsel gekennzeichnet sind, weisen regulatorische Besonderheiten auf, die sie für ein selektives Targeting empfänglich machen, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen [2].

Stoffwechselveränderungen können als Ausgangspunkte für Diagnose und Therapie dienen. Aufgrund der hochkomplexen Regulierung des zellulären Stoffwechsels ist eine eindeutige Identifizierung von Veränderungen in den Stoffwechselwegen nach wie vor eine Herausforderung und erfordert aufwendige Experimente. Während im Allgemeinen die metabolische Umprogrammierung ein charakteristisches Merkmal von Krebszellen ist, gibt es kein allgemein gültiges metabolisches Programm für alle Tumoren. Wir haben unser kinetisches Modell des zentralen Kohlenstoffstoffwechsels [1] benutzt, um die metabolische Umprogrammierung bei Leberkrebs in der Maus zu charakterisieren. Unser systembiologischer Ansatz zeigt, dass die Physiologie-basierten Stoffwechselmodelle in Kombination mit gezielten zellulären Experimenten zur Validierung ein tieferes Verständnis des deregulierten Energiestoffwechsels bei Krebs ermöglicht [3] und die in-silico-Evaluierung von Behandlungsoptionen erlaubt. Basierend auf Proteinprofilen von zehn humanen HCCs und dem angrenzenden gesunden Gewebe haben wir außerdem 18 Stoffwechselfunktionen des Kohlenhydrat-, Lipid- und Stickstoffstoffwechsel untersucht. Wir konnten zeigen, dass bei den Tumoren zwar eine allgemeine Tendenz zu einer herunterregulierten Glukoseaufnahme und Glukoseabgabe besteht, jedoch eine große Variabilität zwischen den einzelnen Tumoren vorhanden ist. Unser Ansatz bietet eine umfassende und quantitative Charakterisierung des HCC-Stoffwechsels, die den Weg für eine computergestützte a-priori-Bewertung pharmakologischer Therapien, die auf Stoffwechselprozesse des HCC abzielen, ebnen könnte [4].

Publikationen:

  1. Berndt N, Bulik S, Wallach I, Wünsch T, König M, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. HEPATOKIN1 is a biochemistry-based model of liver metabolism for applications in medicine and pharmacology. Nat Commun. 2018 Jun 19;9(1):2386.
  2. Berndt N, Eckstein J, Heucke N, Gajowski R, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. Characterization of Lipid and Lipid Droplet Metabolism in Human HCC. Cells. 2019 May 27;8(5):512.
  3. Berndt N*, Egners A*, Mastrobuoni G*, Vvedenskaya O, Fragoulis A, Dugourd A, Bulik S, Pietzke M, Bielow C, van Gassel R, Damink SWO, Erdem M, Saez-Rodriguez J, Holzhütter HG*, Kempa S*, Cramer T*. Kinetic modelling of quantitative proteome data predicts metabolic reprogramming of liver cancer. Br J Cancer. 2020 Jan;122(2):233-244.
  4. Berndt N, Eckstein J, Heucke N, Wuensch T, Gajowski R, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. Metabolic heterogeneity of human hepatocellular carcinoma: implications for personalized pharmacological treatment. FEBS J. 2021 Apr;288(7):2332-2346.

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (grant no. 31L0057), as well as the e:Bio (Module I) project "HepatomaSys" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert..

Kooperationspartner:

Pädiatrische nicht-alkoholische Fettlebererkrankung und Steatohepatitis

Nogrady B. Childhood obesity: A growing concern. Nature. 2017 Nov 23;551(7681).

Ein Schwerpunkt des BMBF-geförderten LiSyM-Projekts war die umfassende Charakterisierung der histologischen, biomechanischen und metabolischen Veränderungen während des Krankheitsverlaufs bei pädiatrischen Patienten mit durch Biopsie bestätigter nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH). Die zeitharmonische Ultraschall-Elastographie der Leber wurde weiterentwickelt, um eine zuverlässige Bewertung der Viskosität und Steifigkeit der Leber bei stark übergewichtigen Patienten zu ermöglichen [1]. Dies verbesserte die Vorhersage des Fibrosegrades anhand von Elastographiedaten [2]. Die modellbasierte Analyse ermöglichte eine korrekte Vorhersage des histologisch ermittelten Grads der Steatose und der Beziehung zwischen Insulinresistenz (IR) und hepatischem Glukosestoffwechsel. Ein wesentlicher Befund war, dass NASH und IR gegensätzliche Auswirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel hatten, aber synergistisch die Harnstoffsynthese zugunsten einer erhöhten Glutaminfreisetzung verringerten, die eine treibende Kraft für die Entwicklung der Leberfibrose ist [in Vorbereitung].

Weitere Aktivitäten umfassten die Berücksichtigung veränderter CYP-Aktivitäten im Tumorgewebe bei der präoperativen Volumenbestimmung [3], die Identifizierung von SNP-Varianten, die mit der pädiatrischen nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert sind [4], und die Entwicklung eines neuen Scores, der histologische Merkmale der pädiatrischen NASH mit Elastographie-Daten korreliert [5].

Publikationen: 

  1. Hudert CA, Tzschätzsch H, Guo J, Rudolph B, Bläker H, Loddenkemper C, Luck W, Müller HP, Baumgart DC, Hamm B, Braun J, Holzhütter HG, Wiegand S, Sack I. US Time-Harmonic Elastography: Detection of Liver Fibrosis in Adolescents with Extreme Obesity with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Radiology. 2018 Jul;288(1):99-106. 
  2. Hudert CA, Tzschätzsch H, Rudolph B, Bläker H, Loddenkemper C, Müller HP, Henning S, Bufler P, Hamm B, Braun J, Holzhütter HG, Wiegand S, Sack I, Guo J. Tomoelastography for the Evaluation of Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Invest Radiol. 2019 Apr;54(4):198-203.
  3. Kalveram L, Schunck WH, Rothe M, Rudolph B, Loddenkemper C, Holzhütter HG, Henning S, Bufler P, Schulz M, Meierhofer D, Zhang IW, Weylandt KH, Wiegand S, Hudert CA. Regulation of the cytochrome P450 epoxyeicosanoid pathway is associated with distinct histologic features in pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2021 Jan;164:102229.
  4. Hudert CA, Selinski S, Rudolph B, Bläker H, Loddenkemper C, Thielhorn R, Berndt N, Golka K, Cadenas C, Reinders J, Henning S, Bufler P, Jansen PLM, Holzhütter HG, Meierhofer D, Hengstler JG, Wiegand S. Genetic determinants of steatosis and fibrosis progression in pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2019 Mar;39(3):540-556.
  5. Hudert CA, Tzschätzsch H, Rudolph B, Loddenkemper C, Holzhütter HG, Kalveram L, Wiegand S, Braun J, Sack I, Guo J. How histopathologic changes in pediatric nonalcoholic fatty liver disease influence in vivo liver stiffness. Acta Biomater. 2021 Jan 17;S1742-7061(21)00046-5. Online ahead of print.

Projektfinanzierung: BMBF-gefördertes Systembiologie-Programm "LiSyM" (Nr. 31L0057)

Kooperationspartner:

Modellierung metabolischer und elektrophysiologischer Prozesse in neuronalen Zellen

Sauerstoffverbrauch in Hirnschnitten

Tiefenprofile des partiellen Sauerstoffdrucks (pO2) während drei verschiedener Aktivitätszustände. (A) Repräsentative Messkurven der pO2-Tiefenprofile in Abwesenheit von Spiking (TTX, schwarze Kurve), spontaner Netzwerkaktivität (SPON, dunkelgraue Kurve) und cholinergisch induzierten Gamma-Oszillationen (GAM, hellgraue Kurve). (B) Quantifizierung der niedrigsten pO2-Werte, die während der verschiedenen Aktivitätszustände ermittelt wurden. (C) Quantifizierung des Sauerstoffverbrauchs in den verschiedenen Aktivitätszuständen.

Das Gehirn ist ein Organ mit einer sehr hohen Stoffwechselrate, dessen Energieverbrauch jedoch stark von der Aktivität der neuronalen Netzwerke abhängt. Um den Energieverbrauch bei verschiedenen Aktivitätszuständen zu quantifizieren, haben wir uns dieser Frage in der CA3 Region in Hippocampus-Schnittkulturen unter definierten Bedingungen bei Begasung mit einem 20%igen O2-Gasgemisch gewidmet. Mittels kombinierter Messungen des lokalen Feldpotentials und des interstitiellen Sauerstoffpartialdrucks (pO2) während drei verschiedener Aktivitätszustände (schnelle Netzwerkoszillationen im Gammafrequenzband (30 bis 100 Hz), spontane Netzwerkaktivität und Abwesenheit von Spiking (Aktionspotentiale)) wurden die Sauerstoffverbrauchsraten anhand von pO2-Tiefenprofilen mit hoher räumlicher Auflösung unter Zuhilfenahme eines mathematischen Modells, welches konvektiven Transport, Diffusion und aktivitätsabhängigen Sauerstoffverbrauch berücksichtigt, ermittelt. Wir zeigen, dass (1) die relative Sauerstoffverbrauchsrate während cholinerger Gamma-Oszillationen 2,2- bzw. 5,3-mal höher ist als bei spontaner Aktivität bzw. bei Abwesenheit von Spiking; (2) Gamma-Oszillationen bei 20%iger O2-Begasung mit einer ähnlich starken Abnahme des pO2 verbunden sind, wie zuvor bei einem 95%igen O2-Gasgemisch beobachtet wurde; und (3) eine ausreichende Sauerstoffzufuhr während schneller Netzwerk-Oszillationen in vivo innerhalb eines kritischen Radius von 30 bis 40 mm um Kapillaren gewährleistet ist. Wir schließen daraus, dass die strukturellen und biophysikalischen Merkmale des Hirngewebes Schwankungen des lokalen Sauerstoffverbrauchs um einen Faktor von etwa fünf zulassen [1].

Publikationen:

  1. Huchzermeyer C*, Berndt N*, Holzhütter HG*, Kann O*. Oxygen consumption rates during three different neuronal activity states in the hippocampal CA3 network. J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Feb;33(2):263-71.

Projektfinanzierung: Sonderforschungsbereich (SFB) 618 "Theoretische Biologie: Robustheit, Modularität und evolutionäres Design lebender Systeme" (Projektnr. 5485271), gefördert durch die DFG.

Kooperationspartner:

Wie die NAD(P)H-Fluoreszenz den neuronalen Energiestoffwechsel spiegelt

(A) Reactions and transport processes included in the single-cell kinetic model. (B) Schematic representation of the slice model used to simulate spatial oxygen gradients within a brain slice. (C) Schematic representation of the tissue model used to simulate in vivo NADH transients.

Imaging of the cellular fluorescence of the reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) (NAD(P)H) is one of the few metabolic readouts that enable noninvasive and time-resolved monitoring of the functional status of mitochondria in neuronal tissues. Stimulation-induced transient changes in NAD(P)H fluorescence intensity frequently display a biphasic characteristic that is influenced by various molecular processes, e.g., intracellular calcium dynamics, tricarboxylic acid cycle activity, the malate–aspartate shuttle, the glycerol-3-phosphate shuttle, oxygen supply or ATP demand. To evaluate the relative impact of these processes, we developed and validated a detailed physiologic mathematical model of the energy metabolism of neuronal cells and used the model to simulate metabolic changes of single cells and tissue slices under different settings of stimulus-induced activity and varying nutritional supply of glucose, pyruvate or lactate [1]. Our computational approach reconciles different and sometimes even controversial experimental findings and improves our mechanistic understanding of the metabolic changes underlying live-cell NAD(P)H fluorescence transients. In a subsequent study, we investigated the energy metabolism underlying cortical information processing [2]. We concluded that gamma oscillations featuring high energetics require a hemodynamic response to match oxygen consumption of respiring mitochondria, and that perisomatic inhibition significantly contributes to the brain energy budget. In summary, our data show that energy expenditure is strongly dependent on the neuronal network activity state and may reach critical levels during higher brain functions.

Publikationen:

  1. Berndt N, Kann O, Holzhütter HG. Physiology-based kinetic modeling of neuronal energy metabolism unravels the molecular basis of temporal NAD(P)H fluorescence profiles. J Cereb Blood Flow Metab. 2015 Sep;35(9):1494-506.
  2. Schneider J*, Berndt N*, Papageorgiou IE, Maurer J, Bulik S, Both M, Draguhn A, Holzhütter HG, Kann O. Local oxygen homeostasis during various neuronal network activity states in the mouse hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 2019 May;39(5):859-873.

Projektfinanzierung: Das Projekt wurde teilweise durch das BMBF Systembiologie-Programm "Virtual Liver" (Nr. 0315741) sowie durch die DFG im Rahmen des SFB 1134 gefördert. 

Kooperationspartner: Oliver Kann (Medizinische Fakultät Heidelberg, Institut für Physiologie und Pathophysiologie)

Metabolische Veränderungen in neurodegenerativen Erkrankungen

Schematische Darstellung des mathematischen Modells des mitochondrialen Energiestoffwechsels.

Steadily growing experimental evidence suggests that mitochondrial dysfunction plays a key role in the age-dependent impairment of nerve cells underlying several neurodegenerative diseases. Especially, reduced activity of brain α-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC), reduced activity of complex I of the respiratory chain (RC) and increased reactive oxygen species (ROS) production occurs in a number of neurodegenerative diseases like Parkinson's disease and Alzheimer's disease. To understand the metabolic Regulation underlying these experimental findings we developed and applied a detailed kinetic model of mitochondrial energy metabolism. Model simulations revealed a threshold-like decline of the ATP production rate at about 60% inhibition of KGDHC accompanied by a significant increase of the mitochondrial Membrane potential. We also showed that the reduction state of those sites of the respiratory chain proposed to be involved in ROS production decreased with increasing degree of KGDHC inhibition suggesting a ROS-reducing effect of KGDHC inhibition [1].
Next, we applied the model to a situation where both KGDHC and complex I exhibit reduced activities. These calculations reveal synergistic effects with respect to the energy metabolism but antagonistic effects with respect to ROS formation: the drop in the ATP production capacity is more pronounced than at inhibition of either enzyme complex alone. Interestingly, however, the reduction state of the ROS-generating sites of the impaired complex I becomes significantly lowered if additionally the activity of the KGDHC is reduced [2].

Publikationen:

  1. Berndt N, Bulik S, Holzhütter HG. Kinetic Modeling of the Mitochondrial Energy Metabolism of Neuronal Cells: The Impact of Reduced α-Ketoglutarate Dehydrogenase Activities on ATP Production and Generation of Reactive Oxygen Species. Int J Cell Biol. 2012;2012:757594.
  2. Berndt N, Holzhütter HG, Bulik S. Implications of enzyme deficiencies on mitochondrial energy metabolism and reactive oxygen species formation of neurons involved in rotenone-induced Parkinson's disease: a model-based analysis. FEBS J. 2013 Oct;280(20):5080-93.

Projektfinanzierung: Das Projekt wurde teilweise durch das BMBF Systembiologie-Programm "Virtual Liver" (Nr. 0315741) gefördert.

Einfluss von Anästhetika auf den zerebralen Energiestoffwechsel bei leichter und tiefer Narkose

Illustration of the effects of propofol on neuronal functionality during and after anesthesia.

General anesthesia is a drug-induced, reversible state of unconsciousness, amnesia, analgesia and akinesia. The cortical electroencephalogram displays typical dose-dependent changes during anesthesia with characteristic stages of neuronal activity. Despite undisputable improvements in anesthesiology, major concerns related to the long-term effects of anesthetics on the central nervous system are rising. Specifically, deep anesthesia has been associated with postoperative delirium, long lasting postoperative cognitive dysfunction and increased mortality. The underlying role of anesthetics in these neurological complications remains unclear and needs urgent clarification.
Propofol is the most frequently used intravenous anesthetic for induction and maintenance of anesthesia acting primarily as a GABAA-agonist, but effects on other neuronal receptors and voltage-gated ion channels have been described. Besides its direct effect on neurotransmission, propofol-dependent impairment of mitochondrial function in neurons has been suggested to be responsible for neurotoxicity and postoperative brain dysfunction. To clarify the potential neurotoxic effect in more detail, we investigated the effects of propofol on neuronal energy metabolism of hippocampal slices of the stratum pyramidale of area CA3 at different activity states. We combined oxygen-measurements, electrophysiology and Flavin adenine dinucleotide (FAD)-imaging with computational modeling to uncover molecular targets in mitochondrial energy metabolism that are directly inhibited by propofol. We found that high concentrations of propofol (100 μM) significantly decrease population spikes, paired pulse ratio, the cerebral metabolic rate of oxygen consumption (CMRO2), frequency and power of gamma oscillations and increase FAD-oxidation. Model-based simulation of mitochondrial FAD redox state at inhibition of different respiratory chain (RC) complexes and the pyruvate-dehydrogenase show that the alterations in FAD autofluorescence during propofol administration can be explained with a strong direct inhibition of the complex II (cxII) of the RC. While this inhibition may not affect ATP availability under normal conditions, it may have an impact at high energy demand. Our data support the notion that propofol may lead to neurotoxicity and neuronal dysfunction by directly affecting the energy metabolism in neurons.
In a current study, we are investigating the effect of the gas anesthetics isoflurane in neuronal transmission and metabolism in anesthetized Wistar rats and in brain slices of the same species using the same methods as above.

Publikationen:

Projektfinanzierung: Dieses Projekt ist teilweise durch die DFG (Projektnr. 650953 und 408355133) und durch das BMBF im Rahmen des Systembiologie-Programms "LiSyM" (Nr. 31L0057) finanziert. Agustin Liotta ist Teilnehmer am BIH Charité Clinician Scientist Program, finanziert durch die Charité – Universitätsmedizin Berlin und das Berlin Institute of Health.

Kooperationpartner:

Modellierung metabolischer Prozesse im Herzen

Integratives Modell des kardialen Stoffwechsels

Reaktionsschema des metabolischen Teilmodells

Das Herz ist energetisch eines der anspruchsvollsten Organe. Ein Drittel des Zellvolumens der Herzmyozyten wird von Mitochondrien eingenommen. Pro Gramm Gewebe hat das Herz die höchste Sauerstoffverbrauchsrate und der ATP-Umsatz während eines Tages beträgt das 20-fache seines Gewichts. Dies erfordert eine robuste und hohe ATP-Produktionsrate, um die Funktionsfähigkeit des Herzens zu erhalten. ATP wird sowohl für die elektrophysiologischen Prozesse des Ionenpumpens als auch für die mechanische Arbeit in seinem kontraktilen Apparat verbraucht. Störungen der ATP-erzeugenden Prozesse können sich daher direkt auf die kontraktile Funktion auswirken. Das Herz kann auf jede verfügbare Energiequelle wie Kohlenhydrate, Aminosäuren, Lipide und Ketonkörper zurückgreifen. Unter normalen Bedingungen ist die Oxidation freier Fettsäuren die vorherrschende Energiequelle. Sie trägt zu etwa 70% zur ATP-Produktionsrate bei, während die Nutzung von Glukose bei Ischämie, Hypoxie oder erhöhter Arbeitsbelastung zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die Verwendung verschiedener Substrate wird unter physiologischen Bedingungen streng reguliert, und zwischen den verschiedenen Stoffwechselwegen gibt es eine Vielzahl von Wechselwirkungen.

Die kinetische Modellierung des Herzstoffwechsels hat eine lange Tradition, die in den späten 70er Jahren begann. Alle verfügbaren Modelle vernachlässigen aber entscheidende Faktoren, die den Energiestatus des Herzens bestimmen, wie z. B. den Einfluss der wechselnden Substratversorgung, die hormonelle Stoffwechselkontrolle oder die variable Genexpression wichtiger Stoffwechselenzyme, die für das Verständnis von Stoffwechselveränderungen bei Herzerkrankungen notwendig sind. In dieser Arbeit haben wir ein kinetisches Multipathway-Modell für Kardiomyozyten mit bisher unerreichtem Umfang und Detailgrad entwickelt [1]. Das Modell umfasst die Regulierung der Enzymaktivitäten durch allosterische Effektoren, hormonabhängige reversible Phosphorylierung und variable Proteinmengen. Für jedes Enzym wurden Ratengleichungen entwickelt, die die kinetischen und regulatorischen Eigenschaften des Enzyms berücksichtigen, wie sie in in-vitro-Tests ermittelt wurden. Wir haben das Model benutzt, um Proteindaten von Patienten mit Klappenerkrankung zu untersuchen. Wir zeigen, dass die Kapazität für die ATP-Erzeugung deutlich vermindert ist und mit dem Bedarf für die mechanische Arbeit korreliert. Es gibt allerdings große Unterschiede in der energetischen Ausstattung des Myokards auch bei Patienten, die nach gängigen klinischen und bildgebenden Markern für Hypertrophie und Funktionalität ähnlich aussehen.

Publikationen:

  1. Berndt N, Eckstein J, Wallach I, Nordmeyer S, Kelm M, Kirchner M, Goubergrits L, Schafstedde M, Hennemuth A, Kraus M, Grune T, Mertins P, Kuehne T, Holzhütter HG. CARDIOKIN1: Computational Assessment of Myocardial Metabolic Capability in Healthy Controls and Patients With Valve Diseases. Circulation. 2021 Dec 14;144(24):1926-1939.

Projektfinanzierung: Dieses Projekt wird durch die DFG (Projektnr. 422215721) und durch das BMBF im Rahmen der EU-Initiative ERA PerMed „Personalised Medicine: Multidisciplinary Research Towards Implementation“ (Nr. 01KU2011A, „HeartMed“) finanziert.

Kooperationspartner:

Kardialer Stoffwechsel in Patienten mit Herzversagen

MVATP(rest) und MVATP(max) bei Kontrollen und Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz (MVI) und Aortenstenose (AS). A, Die unteren Werte der Balken beziehen sich auf MVATP(rest); die oberen Werte auf MVATP(max). Die Balkenlänge gibt die myokardiale ATP-Produktionsreserve an (MAPR = MVATP[max] - MVATP[rest]). B-D: Boxplots mit Mittelwerten, oberen und unteren Quartilen und Gesamtspanne von MVATP(rest), MVATP(max) und MAPR für Kontrollen und Patienten mit MVI und AS. Signifikante Unterschiede zwischen den Patientengruppen sind durch verbindende Klammern mit Sternchen gekennzeichnet, die das Signifikanzniveau angeben (*P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001). Zur Berücksichtigung von Mehrfachtests wurde eine Bonferroni-Korrektur vorgenommen.

Für eine einwandfreie Funktion ist das Herz auf eine koordinierte Nutzung verschiedener energieliefernder Substrate wie Glukose, Fettsäuren, Glykogen und Laktat angewiesen. Je nach Substratverfügbarkeit und Energiebedarf muss das Herz seine Stoffwechselwege so anpassen, dass sichergestellt wird, dass das Energieangebot der Nachfrage entspricht. In pathologischen Situationen wie der Aortenstenose (AS) ist die Effizienz der Herzmuskelaktivität gestört und Fehlanpassungen können zu metabolischen Veränderungen führen, die zu einer Verschlechterung der Herzfunktion beitragen. Aufgrund von technischen Limitationen und ethischer Erwägungen sind experimentelle Untersuchung des kardialen Energiestoffwechsels am Patienten nur sehr schwer oder gar nicht möglich.

In diesem Projekt stellen wir ein detailliertes, umfassendes, kinetisches Modell des zentralen Herzstoffwechsels vor [1]. Das Modell berücksichtigt biochemisches Wissen wie die Regulation von Enzymen durch kinetische, allosterische und hormonelle Faktoren. Wir zeigen, dass das Modell in der Lage ist, die kardiale Substratverwertung unter verschiedenen Bedingungen zu beschreiben. Wir verwenden das Modell, um pathologische Veränderungen des kardialen Energiestoffwechsels in Patienten mit Herzklappenerkrankungen zu untersuchen.

Die Abbildung zeigt die spezifischen energetischen Parameter myokardialer ATP-Verbrauch in Ruhe (MVATP(rest)), bei maximaler Arbeitsbelastung (MVATP(max)) und die myokardiale ATP-Produktionsreserve (MAPR) für einzelne Patienten. Im Vergleich zu den Kontrollen sind die intra-individuellen Schwankungen dieser Parameter innerhalb der beiden Patientengruppen viel größer (siehe Boxplots B-D). Bei Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz ist  MVATP(rest) signifikant erhöht, während MVATP(max) im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigt ist. Bei Patienten mit AS ist MVATP(rest) ebenfalls signifikant erhöht und MVATP(max) signifikant erniedrigt. In beiden Patientengruppen ist MAPR im Durchschnitt signifikant niedriger als bei den Kontrollen. Somit haben beide Patientengruppen im Durchschnitt eine verringerte ATP-Produktionsreserve, die sowohl durch eine erhöhte MVATP(rest) als auch eine verringerte MVATP(max) bedingt ist.

Publications:

  1. Berndt N, Eckstein J, Wallach I, Nordmeyer S, Kelm M, Kirchner M, Goubergrits L, Schafstedde M, Hennemuth A, Kraus M, Grune T, Mertins P, Kuehne T, Holzhütter HG. CARDIOKIN1: Computational Assessment of Myocardial Metabolic Capability in Healthy Controls and Patients With Valve Diseases. Circulation. 2021 Dec 14;144(24):1926-1939.

Projektfinanzierung: Dieses Projekt wird durch die DFG (Projektnr. 422215721) und durch das BMBF im Rahmen der EU-Initiative ERA PerMed „Personalised Medicine: Multidisciplinary Research Towards Implementation“ (Nr. 01KU2011A, „HeartMed“) finanziert.

Kooperationspartner:

Kardialer Stoffwechsel in diabetischen Patienten

Graphical work plan description of the DFG project “Mathematical modeling of the metabolic implications of the diabetic heart”.

Diabetes mellitus is an epidemically growing disease worldwide having an overall prevalence of 9.8% in Germany in 2015, with the vast majority of cases (9.5%) attributable to type2 diabetes mellitus. Heart failure, the most common cardiovascular disease associated with diabetes, is a clinical syndrome in which myocardial pump function is inadequate for maintaining and supporting an individual’s physiological requirements. Heart failure in a patient with diabetes may arise from myocardial damage resulting from an ischemic, thrombotic event. In many cases, however, heart failure cannot be attributed to any cardiovascular disease, such as hypertension or coronary artery disease.
Adaptive processes start often at the cellular level by changes in signaling and metabolic pathways, typically evolve to changes in the structural organization of the tissue as, for example, enhanced formation of extracellular matrix (fibrosis) and finally result in alterations of functional parameters such as the cardiac output. A major problem in the treatment of cardiovascular diseases consists in the poor predictability of the responses that are potentially elicited by a medical intervention, whether it is dietary, pharmacologically or surgically. In the worst case, treatment-induced adaptive changes can even exacerbate the pathological situation. A promising approach to overcome this dilemma consists in the use of mathematical models, which integrate existing knowledge on central molecular and physiological circuits operative at the cellular levels and provide reliable predictions of the heart functional capacity and performance in response to intervention.
The goal of this project is to systematically investigate the metabolic and functional changes associated with the diabetic heart. To this end, we will develop, test and verify a computational model of cardiac energy metabolism. The main objective is to understand the short-term and long-term metabolic adaptation of the cardiomyocyte and the functional metabolic changes arising from changes in metabolic enzyme abundance and signaling pathways in dependence of external Substrate supply, hormonal stimuli and internal demand.

Publikation:

  1. Berndt N, Eckstein J, Wallach I, Nordmeyer S, Kelm M, Kirchner M, Goubergrits L, Schafstedde M, Hennemuth A, Kraus M, Grune T, Mertins P, Kuehne T, Holzhütter HG. CARDIOKIN1: Computational Assessment of Myocardial Metabolic Capability in Healthy Controls and Patients With Valve Diseases. Circulation. 2021 Dec 14;144(24):1926-1939.

Projektfinanzierung: Dieses Projekt wird durch die DFG (Projektnr. 422215721) finanziert.

Kooperationspartner: Tilman Grune (Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE)/Abteilung Molekulare Toxikologie)