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Modellierung zellulärer Prozesse in der Leber

Kinetische Modellierung des Leberstoffwechsels

Reaktionsschema des metabolischen Submodells.

Die epidemische Zunahme der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (non-alcoholic fatty liver diseases - NAFLD) erfordert ein tieferes Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen, welche die Respons des Leberstoffwechsels auf Fehlernährung, Medikamente und genetische Enzymvarianten kontrollieren. Da in vivo Untersuchungen des Leberstoffwechsels von ernsten ethischen und technischen Aspekten erschwert werden, haben wir ein umfassendes, biochemisch fundiertes, kinetisches Modell des zentralen Leberstoffwechsels entwickelt, welches die Regulation der Enzymaktivitäten durch ihre Reaktionspartner, allosterische Effektoren sowie hormonabhängige Phosphorylierung beinhaltet. Der Nutzen des Modells für die Grundlagenforschung sowie medizinische und pharmakologische Anwendungen wurde mittels Simulationen demonstriert, welche die täglichen Änderungen des metabolischen Zustands der Leber als Reaktion auf Ernährung (Alkohol), Medikamente (Valproat) und erbliche Enzymstörungen (Galaktosämie) vorhersagen. Werden Proteomics Daten für die Skalierung maximaler Enzymaktivitäten herangezogen, kann das Modell dafür benutzt werden, Unterschiede in Stoffwechselfunktionen von normalen Hepatozyten und malignen Leberzellen (Adenom und hepatozelluläres Karzinom) aufzuzeigen.

Publikation: Berndt N, Bulik S, Wallach I, Wünsch T, König M, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. HEPATOKIN1 is a biochemistry-based model of liver metabolism for applications in medicine and pharmacology. Nat Commun. 2018 Jun 19;9(1):2386.

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Kooperationspartner:

Multiskalen-Modellierung von Lebergewebe

Schematische Modelldarstellung. (A) Modell des Kohlenhydratstoffwechsels, das die Glykolyse, die Gluconeogenese sowie die Glykogensynthese und -verwertung beschreibt. (B) Sinusoidale Einheit, die den Blutfluss, die Nährstoff- und Hormonverteilung innerhalb der Sinusoide beschreibt.

Die Fähigkeit der Leber, den metabolischen Input des einströmenden portalen und arteriellen Bluts in den Output des ausströmenden venösen Blutes zu überführen, basiert auf drei wesentlichen Faktoren: dem intrahepatischen Blutfluss, dem Austausch von Metaboliten zwischen Blutgefäßen (Sinusoiden) und Hepatozyten und der metabolischen Kapazität der Hepatozyten. Diese Faktoren variieren innerhalb der Leber: Selbst in gesunden Lebern, vielmehr aber noch in fibrotischen und zirrhotischen Organen, wurden regionale Unterschiede im kapillaren Blutdruck, der Gewebearchitektur und des Expressionsniveaus von Stoffwechselenzymen ('metabolische Zonierung') gefunden. Unser Verständnis, wie sich diese Variabilität auf die regionale Stoffwechselkapazität der Leber auswirkt, ist wichtig für die Interpretation funktioneller Lebertests und die Planung pharmakologischer und chirurgischer Interventionen. Die Leber kann als ein Ensemble einer großen Anzahl (mehr als eine Million) von sinusoidalen Gewebeeinheiten (STUs), die jeweils aus einem einzelnen Sinusoid bestehen, das vom Disse-Raum und einer Lage von Hepatozyten umgeben ist, betrachtet werden. Wir entwickeln räumlich und zeitlich aufgelöste kinetische Modelle der STU und berechnen die gesamte Stoffwechselleistung der Leber (arterio-venöse Glukosedifferenz) durch Integration über die Stoffwechselleistung einer ausreichend großen Anzahl repräsentativer STUs, die sich in ihrer anatomischen Struktur (Dicke und Länge des Sinusoids, Anzahl und Größe der Hepatozyten usw.) unterscheiden. Die Anwendung des Modells auf den hepatischen Glukosestoffwechsel führte zu folgenden Ergebnissen: (i) Bei portalen Glukosekonzentrationen zwischen 6 und 8 mM kann ein intra-sinusoidaler Glukosezyklus auftreten, der aus glukoseproduzierenden periportalen Hepatozyten und glukoseverbrauchenden perizentralen Hepatozyten besteht. (ii) Die regionale Variabilität des hepatischen Blutflusses ist höher als die entsprechende regionale Variabilität der metabolischen Leistung. (iii) Wir konstruieren ein räumlich aufgelöstes metabolisches Funktiogramm der Leber, das die metabolischen Aktivitäten in verschiedenen Leberregionen zeitlich aufgelöst darstellt. Das Modell zeigt, dass die Varianzen in den Gewebeparameter ebenso wichtig für die Kontrolle der arterio-venösen Glukosedifferenz sind wie Varianzen in den Enzymaktivitäten.

Publikationen:

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Kooperationspartner:

Regulationsebenen des zellulären Metabolismus: hierarchisch oder demokratisch?

Schematische Darstellung des Modells des Kohlenhydrat-Stoffwechsels von Rattenhepatozyten.

Die Anpassung des zellulären Stoffwechsels an unterschiedliche äußere Bedingungen wird durch Änderungen in den Aktivitäten von Enzymen und Transportern bewirkt. Schnelle Änderungen basieren auf hormonabhängige, reversible Enzym-Phosphorylierung und Konzentrationsänderungen von Reaktanten und allosterischen Effektoren, während über längere Zeiträume auch Veränderungen der Proteinmenge wirksam werden können. Wir haben ein umfassendes mathematisches Modell des Glukosestoffwechsels von Rattenhepatozyten verwendet, um die relative Bedeutung der verschiedenen Regulationsarten und ihre gegenseitigen Abhängigkeiten bei der hepatischen Kontrolle der Plasmaglukosehomöostase zu untersuchen.

Unsere Modellsimulationen zeigen signifikante Unterschiede in der Fähigkeit des Leberstoffwechsels, Schwankungen der Plasmaglukose unter verschiedenen physiologischen Bedingungen (Fasten, ad libitum Nährstoffversorgung, Diabetes) auszugleichen. Änderungen der Enzymmenge passen die Stoffwechselleistung an den antizipierten physiologischen Bedarf an, können aber zu einem regulatorischen Nachteil werden, wenn plötzliche, unerwartete Änderungen der äußeren Bedingungen auftreten. Allosterische und hormonelle Kontrolle der Enzymaktivitäten erlauben es der Leber, eine breite Palette von Stoffwechselzuständen anzunehmen und können sogar Flussänderungen, die sich allein aus Änderungen der Enzymmenge ergeben würden, vollständig umzukehren. Die metabolische Kontrollanalyse zeigt, dass die Kontrolle des hepatischen Glukosestoffwechsels – je nach (patho)physiologischem Zustand – hauptsächlich durch spezifische Schlüsselenzyme ausgeübt wird, die durch Änderungen der Enzymmenge, reversible Phosphorylierung und allosterische Effekte unterschiedlich gesteuert werden.

Im hepatischen Glukosestoffwechsel ist die Regulierung der Enzymaktivitäten durch Änderungen der Reaktanten, allosterische Effekte und reversible Phosphorylierung ebenso wichtig wie Änderungen der Proteinmenge der wichtigsten regulatorischen Enzyme.

Publikation: Bulik S, Holzhütter HG, Berndt N. The relative importance of kinetic mechanisms and variable enzyme abundances for the regulation of hepatic glucose metabolism - insights from mathematical modeling. BMC Biology, 2016. 14:15

Projektfinanzierung: Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057) sowie e:Bio (Module I) Projekt "HepatomaSys" (Nr.0316172A), alle durch das BMBF gefördert.

Hepatischer Lipidmetabolismus

Schematische Darstellung der im LD-Modell enthaltenen Prozesse.

The liver responds to elevated plasma concentrations of free fatty acids (FFAs) with enhanced uptake and esterification of FFAs to triacylglycerol (TAG). This may result in massive hepatic TAG accumulation called fatty liver (steatosis hepatis), the first stage on the route towards more serious liver diseases, such as cirrhosis, fibrosis or hepatocellular carcinoma. In hepatocytes, the poor water-soluble TAG is packed in lipid droplets (LDs) serving as transient cellular deposit or lipoproteins transporting TAG and cholesterol esters to extra-hepatic tissues. The dynamics of these ‘organelles’ is controlled by a variety of regulatory surface proteins (RSPs). Knockdown or overexpression of RSPs may significantly affect the total number and size distribution of LDs. Intriguingly, a large cell-to-cell heterogeneity with respect to the number and size of LDs has been found in various cell types including hepatocytes. These findings suggest that the extent of cellular lipid accumulation is determined not only by the imbalance between lipid supply and utilization but also by variations in the expression of RSPs and metabolic enzymes. To better understand the relative regulatory impact of individual processes involved in the cellular TAG turnover, we developed a comprehensive kinetic model encompassing the pathways of the fatty acid and TAG metabolism and the main molecular processes governing the dynamics of LDs [1]. We are using the model to investigate LD size distributions in human hepatocytes under physiological and pathological conditions such as steatosis, fibrosis, cirrhosis or hepatocellular carcinoma [2].

Publikationen:

  1. Wallstab C, Eleftheriadou D, Schulz T, Damm G, Seehofer D, Borlak J, Holzhütter HG, Berndt N. A unifying mathematical model of lipid droplet metabolism reveals key molecular players in the development of hepatic steatosis. FEBS J, 2017. 284(19): p. 3245-3261.
  2. Berndt N, Eckstein J, Heucke N, Gajowski R, Stockmann M, Meierhofer D, Holzhütter HG. Characterization of Lipid and Lipid Droplet Metabolism in Human HCC. Cells 2019, 8(5), 512.

Projektfinanzierung: DFG-Graduiertenkolleg "Computational Systems Biology" (GRK 1722) und das Systembiologie-Programm "LiSyM" (Nr. 31L0057), gefördert durch das BMBF und die Max-Planck-Gesellschaft.

Kooperationspartner:

Membrandomänenentstehung und Lipidsekretion in die Galle

Liquid ordered (blue, red) and liquid disordered (dark blue, green) membrane domains with raft proteins (white) and non-raft proteins (black) of different sizes (4/3/2 nm radius).
Simulated (shadowed line) and experimental values (dots) of bile salt dependent secretion of cholesterol (left) an phospholipid (right) into the bile for wild type (blue) and Abcb4(+/-) knock out mice.

Wir haben ein mathematisches Modell der lateralen Diffusion von Lipiden und Proteinen in zellulären Membranen entwickelt. Die Bewegung von Lipiden und Proteinen entlang der Membranoberfläche wird als eine Bewegung auf einem Dreiecksgitter modelliert, die allein durch Nächste-Nachbar-Wechselwirkungen bestimmt wird. Die Lipide können zwischen zwei alternativen Zuständen der Ordnungsenergie wechseln, was zu unterschiedlichen Beweglichkeiten führt. Die Minimierung der Ordnungsenergien führt zur Bildung von Domänen flüssig-geordneter oder flüssig-ungeordneter Phase. Das Modell beinhaltet auch Proteine zweier unterschiedlicher Spezies, die eine hohe Affinität für eine der beiden Phasen haben. Die Beweglichkeiten der Lipide und Proteine wurden anhand von experimentellen Daten aus verschiedenen Modellmembranen parametrisiert. Der Einfluss von Proteingröße und -dichte auf die Bildung von Lipiddomänen kann mit dem mathematischen Modell untersucht werden. 

Die Simulationsergebnisse lieferten Hinweise auf einen Mechanismus des Lipidtransfers in die Galle, der in der gallensalzabhängigen Ablösung von Membranteilen lediglich aus den flüssig-ungeordneten Mikrodomänen der kanalikulären Membran besteht. Wir haben das Modell auf die kanalikuläre Membran von Hepatozyten angewandt, um zu untersuchen, wie Änderungen der Lipidzusammensetzung und der Proteindichte die Größenverteilung der Mikrodomänen und die Effizienz der Lipidsekretion in die Galle beeinflussen. Unsere Simulationen vermögen die in Mausmodellen gemessene Abhängigkeit der Lipidsekretion von der Gallensalzkonzentration zu reproduzieren.

Publikationen:

Projektfinanzierung: SFB 618 "Theoretische Biologie: Robustheit, Modularitaet und evolutionaeres Design lebender Systeme" (Nr. 5485271) und Graduiertenkolleg "Computational Systems Biology" (GRK 1722), beide von der DFG gefördert, sowie das BMBF-geförderte Systembiologie-Programm "LiSyM" (Nr. 31L0057).

Kooperationspartner: Frank Lammert (Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes, Gastroenterologie und Endokrinologie

Nicht-invasive Leberfunktionsdiagnostiken

Organization of the project in three interconnected subprojects.

The ultimate (overall) objective of this research project is the establishment of a completely novel systems medicine approach to liver diagnostics that combines multi-scale modeling of liver metabolism and tissue architecture with non-invasively generated data from liver function tests (breath tests) and magnetic resonance elastography (MRE) for the construction of a whole-organ spatially resolved 3D-liver function model (3D-LFM) depicting regional changes in central metabolic functions of the liver. This novel diagnostic tool will lend support to the clinician’s assessment of disease severity, prognosis of disease progression and functional characterization of the potential liver remnant prior to a partial hepatectomy. Besides this important medical application, the 3D-LFM will help to decipher the relative contribution of changes in blood perfusion, tissue architecture and activity of metabolic pathways in the regional metabolic performance of the liver.

Publikationen:

Projektfinanzierung: BMBF geförderte Systembiologie-Programme "Virtual Liver" (Nr. 0315741) und "LiSyM" (Nr. 31L0057).

Kooperationspartner:

Metabolische Veränderungen in Leberpathologien

Publikationen:

Leberstoffwechsel in Jugendlichen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD)

Publikationen: 

Modellierung zellulärer Prozesse in neuronalen Zellen

Sauerstoffverbrauch in Hirnschnitten

Depth profiles of partial oxygen pressure (pO2) during three different activity states. (A) Representative sample traces of pO2 depth profiles in the absence of spiking (TTX, black trace), spontaneous network activity (SPON, dark gray trace), and cholinergically induced gamma oscillations (GAM, light gray trace). (B) Quantification of lowest pO2 values as determined during the three different activity states. (C) Quantification of pO2 values at five defined depths in slice cultures.

The brain is an organ with high metabolic rate. However, little is known about energy utilization during different activity states of neuronal networks. We addressed this issue in area CA3 of hippocampal slice cultures under well-defined recording conditions using a 20% O2 gas mixture. We combined recordings of local field potential and interstitial partial oxygen pressure (pO2) during three different activity states, namely fast network oscillations in the gamma-frequency band (30 to 100 Hz), spontaneous network activity and absence of spiking (action potentials). Oxygen consumption rates were determined by pO2 depth profiles with high spatial resolution and a mathematical model that considers convective transport, diffusion, and activity-dependent consumption of oxygen. We show that: (1) Relative oxygen consumption rate during cholinergic gamma oscillations was 2.2-fold and 5.3-fold higher compared with spontaneous activity and absence of spiking, respectively. (2) Gamma oscillations were associated with a similar large decrease in pO2 as observed previously with a 95% O2 gas mixture. (3) Sufficient oxygenation during fast network oscillations in vivo is ensured by the calculated critical radius of 30 to 40 mm around a capillary. We conclude that the structural and biophysical features of brain tissue permit variations in local oxygen consumption by a factor of about five [1].

Publikationen:

  1. Huchzermeyer C*, Berndt N*, Holzhütter HG*, Kann O*. Oxygen consumption rates during three different neuronal activity states in the hippocampal CA3 network. J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Feb;33(2):263-71.

Projektfinanzierung: Sonderforschungsbereich (SFB) 618 "Theoretische Biologie: Robustheit, Modularität und evolutionäres Design lebender Systeme" (Projektnr. 5485271), gefördert durch die DFG.

Kooperationspartner:

Wie die NAD(P)H-Fluoreszenz den neuronalen Energiestoffwechsel spiegelt

(A) Reactions and transport processes included in the single-cell kinetic model. (B) Schematic representation of the slice model used to simulate spatial oxygen gradients within a brain slice. (C) Schematic representation of the tissue model used to simulate in vivo NADH transients.

Imaging of the cellular fluorescence of the reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) (NAD(P)H) is one of the few metabolic readouts that enable noninvasive and time-resolved monitoring of the functional status of mitochondria in neuronal tissues. Stimulation-induced transient changes in NAD(P)H fluorescence intensity frequently display a biphasic characteristic that is influenced by various molecular processes, e.g., intracellular calcium dynamics, tricarboxylic acid cycle activity, the malate–aspartate shuttle, the glycerol-3-phosphate shuttle, oxygen supply or ATP demand. To evaluate the relative impact of these processes, we developed and validated a detailed physiologic mathematical model of the energy metabolism of neuronal cells and used the model to simulate metabolic changes of single cells and tissue slices under different settings of stimulus-induced activity and varying nutritional supply of glucose, pyruvate or lactate [1]. Our computational approach reconciles different and sometimes even controversial experimental findings and improves our mechanistic understanding of the metabolic changes underlying live-cell NAD(P)H fluorescence transients. In a subsequent study, we investigated the energy metabolism underlying cortical information processing [2]. We concluded that gamma oscillations featuring high energetics require a hemodynamic response to match oxygen consumption of respiring mitochondria, and that perisomatic inhibition significantly contributes to the brain energy budget. In summary, our data show that energy expenditure is strongly dependent on the neuronal network activity state and may reach critical levels during higher brain functions.

Publikationen:

  1. Berndt N, Kann O, Holzhütter HG. Physiology-based kinetic modeling of neuronal energy metabolism unravels the molecular basis of temporal NAD(P)H fluorescence profiles. J Cereb Blood Flow Metab. 2015 Sep;35(9):1494-506.
  2. Schneider J*, Berndt N*, Papageorgiou IE, Maurer J, Bulik S, Both M, Draguhn A, Holzhütter HG, Kann O. Local oxygen homeostasis during various neuronal network activity states in the mouse hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 2019 May;39(5):859-873.

Projektfinanzierung: Das Projekt wurde teilweise durch das BMBF Systembiologie-Programm "Virtual Liver" (Nr. 0315741) sowie durch die DFG im Rahmen des SFB 1134 gefördert. 

Kooperationspartner: Oliver Kann (Medizinische Fakultät Heidelberg, Institut für Physiologie und Pathophysiologie)

Metabolische Veränderungen in neurodegenerativen Erkrankungen

Schematic of the mathematical model of mitochondrial energy metabolism.

Steadily growing experimental evidence suggests that mitochondrial dysfunction plays a key role in the age-dependent impairment of nerve cells underlying several neurodegenerative diseases. Especially, reduced activity of brain α-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC), reduced activity of complex I of the respiratory chain (RC) and increased reactive oxygen species (ROS) production occurs in a number of neurodegenerative diseases like Parkinson's disease and Alzheimer's disease. To understand the metabolic Regulation underlying these experimental findings we developed and applied a detailed kinetic model of mitochondrial energy metabolism. Model simulations revealed a threshold-like decline of the ATP production rate at about 60% inhibition of KGDHC accompanied by a significant increase of the mitochondrial Membrane potential. We also showed that the reduction state of those sites of the respiratory chain proposed to be involved in ROS production decreased with increasing degree of KGDHC inhibition suggesting a ROS-reducing effect of KGDHC inhibition [1].
Next, we applied the model to a situation where both KGDHC and complex I exhibit reduced activities. These calculations reveal synergistic effects with respect to the energy metabolism but antagonistic effects with respect to ROS formation: the drop in the ATP production capacity is more pronounced than at inhibition of either enzyme complex alone. Interestingly, however, the reduction state of the ROS-generating sites of the impaired complex I becomes significantly lowered if additionally the activity of the KGDHC is reduced [2].

Publikationen:

  1. Berndt N, Bulik S, Holzhütter HG. Kinetic Modeling of the Mitochondrial Energy Metabolism of Neuronal Cells: The Impact of Reduced α-Ketoglutarate Dehydrogenase Activities on ATP Production and Generation of Reactive Oxygen Species. Int J Cell Biol. 2012;2012:757594.
  2. Berndt N, Holzhütter HG, Bulik S. Implications of enzyme deficiencies on mitochondrial energy metabolism and reactive oxygen species formation of neurons involved in rotenone-induced Parkinson's disease: a model-based analysis. FEBS J. 2013 Oct;280(20):5080-93.

Projektfinanzierung: Das Projekt wurde teilweise durch das BMBF Systembiologie-Programm "Virtual Liver" (Nr. 0315741) gefördert.

Einfluss von Anästhetika auf den zerebralen Energiestoffwechsel bei leichter und tiefer Narkose

Illustration of the effects of propofol on neuronal functionality during and after anesthesia.

General anesthesia is a drug-induced, reversible state of unconsciousness, amnesia, analgesia and akinesia. The cortical electroencephalogram displays typical dose-dependent changes during anesthesia with characteristic stages of neuronal activity. Despite undisputable improvements in anesthesiology, major concerns related to the long-term effects of anesthetics on the central nervous system are rising. Specifically, deep anesthesia has been associated with postoperative delirium, long lasting postoperative cognitive dysfunction and increased mortality. The underlying role of anesthetics in these neurological complications remains unclear and needs urgent clarification.
Propofol is the most frequently used intravenous anesthetic for induction and maintenance of anesthesia acting primarily as a GABAA-agonist, but effects on other neuronal receptors and voltage-gated ion channels have been described. Besides its direct effect on neurotransmission, propofol-dependent impairment of mitochondrial function in neurons has been suggested to be responsible for neurotoxicity and postoperative brain dysfunction. To clarify the potential neurotoxic effect in more detail, we investigated the effects of propofol on neuronal energy metabolism of hippocampal slices of the stratum pyramidale of area CA3 at different activity states. We combined oxygen-measurements, electrophysiology and Flavin adenine dinucleotide (FAD)-imaging with computational modeling to uncover molecular targets in mitochondrial energy metabolism that are directly inhibited by propofol. We found that high concentrations of propofol (100 μM) significantly decrease population spikes, paired pulse ratio, the cerebral metabolic rate of oxygen consumption (CMRO2), frequency and power of gamma oscillations and increase FAD-oxidation. Model-based simulation of mitochondrial FAD redox state at inhibition of different respiratory chain (RC) complexes and the pyruvate-dehydrogenase show that the alterations in FAD autofluorescence during propofol administration can be explained with a strong direct inhibition of the complex II (cxII) of the RC. While this inhibition may not affect ATP availability under normal conditions, it may have an impact at high energy demand. Our data support the notion that propofol may lead to neurotoxicity and neuronal dysfunction by directly affecting the energy metabolism in neurons.
In a current study, we are investigating the effect of the gas anesthetics isoflurane in neuronal transmission and metabolism in anesthetized Wistar rats and in brain slices of the same species using the same methods as above.

Publikationen:

Projektfinanzierung: Dieses Projekt ist teilweise durch die DFG (Projektnr. 650953 und 408355133) und durch das BMBF im Rahmen des Systembiologie-Programms "LiSyM" (Nr. 31L0057) finanziert. Agustin Liotta ist Teilnehmer am BIH Charité Clinician Scientist Program, finanziert durch die Charité – Universitätsmedizin Berlin und das Berlin Institute of Health.

Kooperationpartner:

Einfluss der Gefäßstruktur auf den neuronalen Energiestoffwechsel in verschiedenen Spezies

 

Die Neurovaskuläre Einheit: neurovaskuläre Kopplung in Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma

 

Streudepolarisierung

 

Modellierung zellulärer Prozesse im Herzen

Integratives Modell des kardialen Stoffwechsels

Reaction scheme of the metabolic sub-model.

The heart is energetically one of the most expensive organs. One third of the cellular volume of cardiac myocytes is occupied by mitochondria. Per gram tissue, the heart has the highest oxygen consumption rate and the ATP turnover during one day amounts to 20 times its own weight. This requires a robust and high rate of ATP production to maintain cardiac functionality. ATP is spent on electrophysiological processes of ion pumping as well as on mechanical work in its contractile apparatus. Perturbations in ATP-generating processes may therefore directly affect contractile function. The heart can rely on any energy source available like carbohydrates, amino acids, lipids and ketone bodies. Under normal conditions, oxidation of free fatty acids is the prevailing energy source contributing around 70% to ATP production rate, while the utilization of glucose and pyruvate oxidation become increasingly important during ischemia, hypoxia or increased work load. The use of different substrates is tightly regulated under physiological conditions and there is ample crosstalk between the different metabolic pathways.

Kinetic modeling of cardiac metabolism has a long tradition starting in the late 70’s, but all of the available models neglect crucial factors determining the energetic status of the heart, such as influence of alternating substrate supply, hormonal metabolic control or variable gene expression of key metabolic enzymes necessary for the understanding of metabolic alterations in heart disease. In this work, we developed a kinetic multi-pathway model for cardiomyocytes with hitherto unprecedented scope and level of detail. The model includes the regulation of enzyme activities by allosteric effectors, hormone-dependent reversible phosphorylation and variable protein abundances. For each enzyme, rate equations have been developed that take into account the enzyme’s kinetic and regulatory features as obtained in in vitro assays. One possible application of the model is its ability to reproduce the metabolic state of the healthy heart under different nutritional and load conditions.

Kooperationspartner: Titus Kühne (Charité, Institut für kardiovaskuläre Computer-assistierte Medizin)

Frühere Publikationen:

Kardialer Stoffwechsel in Patienten mit Herzversagen

Mean substrate utilization and standard deviations for all controls (green) and patients with aortic stenosis (red) in response to alterations in substrate availability. (A) glucose utilization; (B) lactate utilization; (C) oxygen consumption rate; (D) fatty acid utilization; (E) reciprocal utilization of glucose and fatty acids in response to external glucose utilization.

For proper functionality, the heart relies on coordinated utilization of different energy providing substrates like glucose, fatty acids, glycogen, and lactate. Depending on substrate availability and energy demand, the heart needs to adapt its internal energy delivering pathways to ensure demand matching energy supply. In pathological situations like aortic stenosis (AS), the efficiency of cardiac muscle activity is disturbed and maladaptation might lead to metabolic alterations contributing to declined cardiac function. Experimental assessment of cardiac energy metabolism is not possible due to ethical and technical restrictions.

In this project, we present a detailed, comprehensive, biochemistry-based kinetic model of the central cardiac metabolism including the regulation of enzymes by kinetic allosteric and hormonal regulation. We show the ability of the model to investigate substrate utilization under different conditions. We use the model to investigate the alterations in cardiac energy metabolism in a cohort of patients with AS showing that a subgroup of patients displays metabolic alterations. The figure shows that mean glucose uptake rate (A) as well as mean oxygen consumption rate (C) are decreased in patients with AS. The same holds for lactate utilization (B) at physiological glucose concentrations below 10 mM and fatty acid utilization at low glucose levels below 5 mM (D). These changes amount to a decreased fatty acid vs. glucose uptake relation in AS patients (E). Importantly, for all simulated cases, the exchange rates for the various metabolites have much larger standard deviations for the patients with AS (red), indicating that this group is much less homogenous than the controls (green).

Projektfinanzierung: Dieses Projekt wird durch das BMBF im Rahmen der EU-Initiative ERA PerMed „Personalised Medicine: Multidisciplinary Research Towards Implementation“ (Projektnr. 01KU2011A „HeartMed“) finanziert.

Kooperationspartner:

  • Titus Kühne (Charité, Institut für kardiovaskuläre Computer-assistierte Medizin)
  • Dominik N. Müller (Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft; Experimental and Clinical Research Center (ECRC), eine gemeinsame Einrichtung von MDC und Charité; AG Müller/Dechend)
  • Reinhard Schneider (University of Luxemburg, Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, Bioinformatics Core, Belvaux, Luxembourg)
  • Constantin Suciu (Siemens SRL, Corporate Technology & IOT, Brasov, Romania)

Kardialer Stoffwechsel in diabetischen Patienten

Graphical work plan description of the DFG project “Mathematical modeling of the metabolic implications of the diabetic heart”.

Diabetes mellitus is an epidemically growing disease worldwide having an overall prevalence of 9.8% in Germany in 2015, with the vast majority of cases (9.5%) attributable to type2 diabetes mellitus. Heart failure, the most common cardiovascular disease associated with diabetes, is a clinical syndrome in which myocardial pump function is inadequate for maintaining and supporting an individual’s physiological requirements. Heart failure in a patient with diabetes may arise from myocardial damage resulting from an ischemic, thrombotic event. In many cases, however, heart failure cannot be attributed to any cardiovascular disease, such as hypertension or coronary artery disease.
Adaptive processes start often at the cellular level by changes in signaling and metabolic pathways, typically evolve to changes in the structural organization of the tissue as, for example, enhanced formation of extracellular matrix (fibrosis) and finally result in alterations of functional parameters such as the cardiac output. A major problem in the treatment of cardiovascular diseases consists in the poor predictability of the responses that are potentially elicited by a medical intervention, whether it is dietary, pharmacologically or surgically. In the worst case, treatment-induced adaptive changes can even exacerbate the pathological situation. A promising approach to overcome this dilemma consists in the use of mathematical models, which integrate existing knowledge on central molecular and physiological circuits operative at the cellular levels and provide reliable predictions of the heart functional capacity and performance in response to intervention.
The goal of this project is to systematically investigate the metabolic and functional changes associated with the diabetic heart. To this end, we will develop, test and verify a computational model of cardiac energy metabolism. The main objective is to understand the short-term and long-term metabolic adaptation of the cardiomyocyte and the functional metabolic changes arising from changes in metabolic enzyme abundance and signaling pathways in dependence of external Substrate supply, hormonal stimuli and internal demand.

Projektfinanzierung: Dieses Projekt wird durch die DFG (Projektnr. 422215721) finanziert.

Kooperationspartner: Tilman Grune (Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE)/Abteilung Molekulare Toxikologie)

Metabolische Veränderungen im Herzen bei systemischer Inflammation während viraler Infektion